Long-term effects of acute ischemia and reperfusion injury

Long-term effects of acute ischemia and reperfusion injury. Ischemia reperfusion (I/R) injury plays a major role in delayed graft function and long-term changes after kidney transplantation. By using different therapeutic strategies to prevent I/R injury in rat models of kidney transplantation we studied relationships between inflammatory cell arrival and adhesion molecule expression. In other rat models for acute renal failure we investigated the effect of up-regulation of protective genes such as heme oxygenase-1 (HO-1) on infiltrating cells, showing that infiltrating cells also contribute to beneficial effects. In order to gain more insight into the complex mechanisms of long-term changes after kidney transplantation, we started a protocol biopsy program to study histologic changes 6, 12, and 26 weeks after transplantation. The following article clarifies some of the complex mechanisms contributing to long-term changes caused by I/R injury

Prostaglandin E Positively Modulates Endothelial Progenitor Cell Homeostasis: An Advanced Treatment Modality for Autologous Cell Therapy

Aims: The mobilization of endothelial progenitor cells (EPC) and their functioning in postnatal neovascularization are tightly regulated. To identify new modulators of EPC homeostasis, we screened biologically active prostaglandin E compounds for their effects on EPC production, trafficking and function. Methods and Results: We found that EPC are a rich source for prostaglandin E 2 (PGE 2), stimulating their number and function in an auto- and paracrine manner. In vivo blockade of PGE 2 production by selective cyclooxygenase-2 inhibition virtually abrogated ischemia-induced EPC mobilization demonstrating its crucial role in EPC homeostasis following tissue ischemia. Conversely, ex vivo treatment of isolated EPC with the clinically approved PGE 1 analogue alprostadil enhanced EPC number and function. These effects were mediated by increased expression of the chemokine receptor CXCR4 and were dependent on nitric oxide synthase activity. Most importantly, ex vivo PGE 1 pretreatment of isolated EPC significantly enhanced their neovascularization capacity in a murine model of hind limb ischemia as assessed by laser Doppler analysis, exercise stress test and immunohistochemistry. Conclusions: The conserved role for PGE in the regulation of EPC homeostasis suggests that ex vivo modulation of the prostaglandin pathway in isolated progenitor cells may represent a novel and safe strategy to facilitate cell-based therapies. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Base

Wirt-Gast-Komplexe zwischen Cyclodextrin-Hyaluronsäure-Polymeren und adamantylierten Proteinen für den zielgerichteten Transport von Steroidwirkstoffen

In der vorliegenden Arbeit wurde der Transport von Steroidwirkstoffen mittels CD-Polymeren mit zellspezifischen Liganden über die Darmbarriere untersucht. Im ersten Teil der Arbeit konnte die Löslichkeit von Sexualhormonen und Glucocorticoiden durch Komplexierung mit β-CD-Derivaten erheblich gesteigert werden. Um die Wasserlöslichkeit der β-CD-Derivate und deren Verweildauer im Organismus zu erhöhen, wurden die CD-Derivate an Hyaluronsäure als biokompatibles Polymer gebunden. Dies konnte nach Einführung einer Aminogruppe in einer Monosubstitution am β-CD-Derivat durchgeführt werden. Über einen Triethylenglycol-Spacer konnte Adamantan an die Aminogruppen der Lysin-Seitenketten von humanem Transferrin und Lysozym als zellspezifische Liganden gebunden werden. Die adamantylierten Lysine konnten nach tryptischen Verdau mittels MALDI-Spektroskopie identifiziert werden. Anhand von computerchemischen Methoden konnte die räumliche Lage der Adamantangruppen an den Proteinoberflächen visualisiert werden. Die Dissoziationskonstanten der adamantylierten Proteine mit β-CD-Monoschichten wurden durch SPR-Spektroskopie bestimmt. Die auf der CD-Schicht immobilisierten Proteine waren weiterhin für die Bindung zum entsprechenden Antikörper bzw. für die Komplexierung des CD-HA-Polymers zugänglich. In einem in-vitro Assay wurde der Transport von zwei Steroidwirkstoffen über die Darmbarriere mithilfe des CD-HA-Polymers mit und ohne Targetligand verglichen.The aim of this work was the synthesis of CD-polymers with cell-specific ligands for the intestinal delivery of steroidal drugs. First, the solubility of sexual hormones and glucocorticoids was enhanced after complexation with β-CD derivatives. The β-CD derivatives were modified first with an amino group in a monosubstitution reaction to bound to hyaluronic acid. This can increase their water solubility and retention time in the human body. Human transferrin and human lysozyme were used as cell-specific ligands in this drug delivery system. To bind the proteins on the CD-HA polymer via supramolecular interactions, the proteins were modified on their lysine side chains with adamantane groups over a hydrophilic triethylene glycol spacer. The modified lysine side chains were identified with MALDI spectroscopy and the adamantylated proteins were visualized with molecular modeling methods. The equilibrium dissociation constants of the modified proteins on β-CD monolayers were calculated with SPR spectroscopy. After immobilization of the proteins, they can also bind to their specific antibody. In addition, their free adamantine groups can also be complexed from CD-HA-Polymer. The delivery of two steroidal drugs was analyzed in an in-vitro assay on an intestinal barrier of caco2 cells and goblet cells. For the drug delivery, we used a CD-HA polymer with and without a protein as target ligand

Congenital dyserythropoietic anemia type I with bone abnormalities, mutations of the CDAN I gene, and significant responsiveness to alpha-interferon therapy

Congenital dyserythropoietic anemia type I (CDA I) is a rare autosomal recessive disorder with ineffective erythropoiesis, characteristic morphological abnormalities of erythroblasts, and iron overloading. CDA I is caused by mutations in the CDAN I gene, encoding a protein named codanin-1. Complex bone abnormalities, especially syndactyly, have not been systematically described with this disease. We present two cases of morphologically and genetically confirmed CDA I with striking bone abnormalities and response to treatment with alpha-interferon. Our cases clearly document the association of skeletal anomalism with CDA I and indicate that codanin-1 may play a role in the development of the skeleto

Betriebs- und Arbeitszeiten 2005: Ergebnisse einer repräsentativen Betriebsbefragung

Die Ergebnisse der repräsentativen Betriebsbefragung lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1. Nach der Länge der Betriebszeiten ist Deutschland im internationalen Vergleich konkurrenzfähig. Dabei entwickeln sich die Betriebszeiten relativ unabhängig von den tariflichen Arbeitszeiten, d.h. die Betriebszeiten haben sich von den individuellen tariflich oder vertraglich vereinbarten Arbeitszeiten zunehmend entkoppelt. 2. Lange Betriebszeiten hängen nicht von langen individuellen Arbeitszeiten ab. Um Produktions- und Nachfrageschwankungen aufzufangen, setzen immer mehr Betriebe unterschiedliche Formen flexibler Arbeitszeiten ein. 3. Flexibilisierung der Arbeitszeit stabilisiert Beschäftigung. So ermöglicht der Einsatz von Arbeitszeitkonten, durch einen produktionsbezogenen Ausgleich von Zeitguthaben und Zeitschulden Beschäftigungsabbau zu verhindern bzw. entgegenzuwirken. 4. Flexibilisierung braucht Regulierung. Arbeitszeitkontenmodelle erfüllen nur dann die Erwartungen der Betriebe und Beschäftigten, wenn die für ein reibungsloses Funktionieren notwendigen Obergrenzen für Zeitschulden und Zeitguthaben sowie die Ausgleichszeiträume definiert und eingehalten werden. Insgesamt sind für drei Viertel der Beschäftigten die Arbeitszeitkonten über Tarifvertrag, Betriebsvereinbarung oder im Rahmen betrieblicher Bündnisse geregelt. 5. 'Regulierte Flexibilisierung' ist beschäftigungsfördernd. In Betrieben, in denen die Arbeitszeit kollektiv geregelt ist, fallen die pro Beschäftigten pro Woche geleisteten bezahlten Überstunden deutlich niedriger aus als in den Betrieben, in denen die Arbeitszeit eher individuell oder informell geregelt ist. 6. Zu dem noch unausgeschöpften Potenzial gehören: Stärkere Verbreitung flexibler Arbeitszeiten in kleinen und mittleren Unternehmen, Verminderung ineffizienter, ungeregelter Flexibilisierung, Abbau bezahlter Überstunden. (IAB

IIA and IIB spinors from K(E10)

We analyze the decomposition of recently constructed unfaithful spinor representations of K(E10) under its SO(9) x SO(9), and SO(9) x SO(2) subgroups, respectively, where K(E10) is the `maximal compact' subgroup of the hyperbolic Kac--Moody group E(10). We show that under these decompositions, respectively, one and the same K(E10) spinor gives rise to both the fermionic fields of IIA supergravity, and to the (chiral) fermionic fields of IIB supergravity. This result is thus the fermionic analogue of the decomposition of E(10) under its SO(9,9) and SL(9) x SL(2) subgroups, respectively, which yield the correct bosonic multiplets of (massive) IIA and IIB supergravity. The essentially unique Lagrangian for the supersymmetric E(10)/K(E10) sigma-model therefore can also capture the dynamics of IIA and IIB including bosons and fermions in the known truncations.Comment: 16 pages, v2: added paragraph on spinors for K(E9) and K(E11